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西林瓶檢漏方法的建立與驗(yàn)證
優(yōu)化后的參數(shù)需要通過陰性樣本和陽性樣本進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)陰性樣品的檢測數(shù)據(jù),初步建立合格和不合格的泄漏標(biāo)準(zhǔn)值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)值,檢測陰性樣品時(shí),所有結(jié)果均為合格;檢測陽性樣品時(shí),所有結(jié)果均為不合格。
青霉素瓶泄漏標(biāo)準(zhǔn)的制定
以真空衰減法為例,泄漏標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)設(shè)置兩個(gè)參數(shù):絕對壓力值和壓差值。應(yīng)設(shè)置絕對壓力值,以確保檢測到大中型泄漏;應(yīng)設(shè)置壓差值,以確保檢測到小泄漏。壓差與泄漏量之間的關(guān)系通常通過微流量計(jì)來實(shí)現(xiàn)。微流量計(jì)流量與泄漏量的換算可以通過公式或查表得到。
目前,泄漏范圍在儀器的檢測限和傳統(tǒng)方法的檢測限之間。同時(shí),要保證泄漏水平,盡可能降低微生物入侵的風(fēng)險(xiǎn)。許多研究表明,當(dāng)泄漏量大于5μm時(shí),微生物會(huì)明顯侵入包裝容器,傳統(tǒng)的色水法檢測精度一般大于或等于5μm,真空衰減設(shè)備的準(zhǔn)確度一般在1μm以上,因此,最終確定泄漏標(biāo)準(zhǔn)可設(shè)定在1~5μm之間,具體設(shè)定值需根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行調(diào)整。
剛剛定稿的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》:穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查,其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法(例如壓力/真空衰減等)進(jìn)行檢測,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
關(guān)于無菌制劑包裝密封完整性驗(yàn)證方法,目前國內(nèi)還沒有出臺(tái)相關(guān)確定性方法的測試標(biāo)準(zhǔn)。就CDE關(guān)于這方面的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容、解析及大家關(guān)心的常見問題,小編整理匯總,大家拿走不謝,以期日后能夠繞開這些坑。
第一類:
發(fā)補(bǔ)內(nèi)容:
1、請?zhí)峁┰敿?xì)全面的容器密封性驗(yàn)證資料;
2、請?zhí)峁┌拿芊庑则?yàn)證資料,方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。
原因解析:這類發(fā)補(bǔ)是CDE比較早期的意見,可能資料提交的也早,導(dǎo)致這方面內(nèi)容的缺失,相信現(xiàn)在大家都不會(huì)有這種問題了。
第二類:
發(fā)補(bǔ)內(nèi)容:
1、請采用經(jīng)驗(yàn)證(靈敏度需符合要求)的方法對凍融循環(huán)樣品和穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢跇悠愤M(jìn)行包材密封性檢查;
2、請參照USP1207等技術(shù)要求對完整性檢查,方法進(jìn)行驗(yàn)證,注意研究明確方法的靈敏度,注意與微生物浸入法等密封性檢查方法靈敏度進(jìn)行比較。
3、本品采用0.03%莧菜紅溶液抽真空法對滅菌后樣品進(jìn)行完整性檢查,研究中請關(guān)注完整性檢查參數(shù)和條件,包括莧菜紅溶液濃度、真空度、時(shí)間等參數(shù))對方法靈敏度的影響。
4、請參照USP1207提供包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證資料,如果方法的靈敏度無法達(dá)到USP1207規(guī)定的包裝產(chǎn)品最大允許泄露限度水平,建議采用微生物挑戰(zhàn)法進(jìn)行包裝容器密封性的測試并進(jìn)行驗(yàn)證,關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、浸入時(shí)間等。
原因解析:這類發(fā)補(bǔ)是沒有進(jìn)行方法靈敏度研究,雖然做了驗(yàn)證,但所采用的驗(yàn)證方法屬于概率法,在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒有考慮到諸多因素對概率法的影響,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不可靠。有的案例用傳統(tǒng)方法比如色水法,并沒有驗(yàn)證方法能檢測的最小漏孔(即靈敏度),也沒有與實(shí)際無菌控制的微生物侵入法進(jìn)行靈敏度比較,無法說明擬采用的方法比現(xiàn)行的無菌控制方法檢出能力更高。
第三類:
發(fā)補(bǔ)內(nèi)容:
1、請進(jìn)一步研究驗(yàn)證包裝密封性:對驗(yàn)證所用的真空泄漏染色法和微生物侵入法,需結(jié)合理論測算泄漏尺寸進(jìn) 行實(shí)際陽性對照試驗(yàn)的確認(rèn)(應(yīng)注意陽性對照泄漏空隙尺寸選擇的合理性),以進(jìn)一步確認(rèn)檢測方法的靈敏 度。必要時(shí)還需對兩種方法進(jìn)行對比,進(jìn)一步確認(rèn)泄漏風(fēng)險(xiǎn)與檢出能力的關(guān)系;
2、請?zhí)峁┤萜髅芊庑则?yàn)證資料,建議采用兩種方法對比驗(yàn)證,驗(yàn)證過程中應(yīng)設(shè)定陽性對照組,同時(shí)關(guān)注驗(yàn)證方 法的靈敏度;
3、密封性驗(yàn)證方法可采用確定性檢漏方法(如高壓放電檢漏法、真空衰減法)和概率性的檢漏方法(如微生物 侵入法、色水法),同時(shí)設(shè)立陽性對照組進(jìn)行對比驗(yàn)證(包括方法的靈敏度),請采用至少兩種方法驗(yàn)證本品容器的密封性;
4、建議參照USP<1207、1207.1、1207.2、1207.3>或注射劑相關(guān)行業(yè)指南繼續(xù)完善容器密封性驗(yàn)證研究資料,評 估包裝容器對樣品的保護(hù)性和適應(yīng)性。驗(yàn)證方法可采用確定性檢漏方法(如:激光頂空法、真空衰減法)和 概率性檢漏方法(如:微生物侵入法、色水法),同時(shí)設(shè)立陽性對照組進(jìn)行對比驗(yàn)證(包括方法的靈敏度)。若采用概率性檢漏方法驗(yàn)證,請明確驗(yàn)證樣本量的依據(jù)。
原因解析:這類發(fā)補(bǔ)除了上面已提到的內(nèi)容,都有一個(gè)共性問題就是缺少陽性對照組。有的藥企在做密封性研究時(shí),只是用到設(shè)備驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)漏孔,并沒有在實(shí)物上制備陽性樣品,因此受到了藥審中心的挑戰(zhàn)。有的藥企雖然制備了陽性樣品,但是陽性樣品制備方法不合理,比如用針扎一下膠塞,然后拔掉,即完成了陽性樣品制備。
以上發(fā)補(bǔ)信息得出以下結(jié)論:
1、密封性是否要做?
答案是肯定的,密封性必須要做。
2、密封性怎么做?
應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證所用包裝密封性方法的靈敏度,驗(yàn)證方式嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué);不管用什么方法申報(bào),應(yīng)當(dāng)和微生物侵入法關(guān)聯(lián)。如選用二種以上方法驗(yàn)證,必要時(shí)所有方法之間要相互關(guān)聯(lián)。
3、陽性樣品是否必需?
答案是肯定的,必須用陽性樣品來驗(yàn)證檢測限(靈敏度),不能僅通過儀器自帶的微型流量計(jì)或者標(biāo)準(zhǔn)漏孔來確定檢測限。
激光打孔技術(shù),是美國FDA*的,USP1207引用的**的陽性樣品制備技術(shù)??刹捎眉す獯蚩追绞街苽潢栃詷悠?,相比其他制備方法的優(yōu)勢在于:漏孔幾何形狀和內(nèi)部氣體流動(dòng)行為**真實(shí)缺陷,激光打孔產(chǎn)生的泄漏通道是不規(guī)則的曲折通道,非常接近真實(shí)的缺陷。每一個(gè)漏孔都有配置漏孔校驗(yàn)證書,確保漏孔尺寸可追溯。當(dāng)前,激光打孔技術(shù)在硬質(zhì)玻璃或塑料材質(zhì)上最小可打的孔徑大約是3um,如果更小的孔很容易被環(huán)境的灰塵雜質(zhì)堵塞。
不管進(jìn)行確定方法的開發(fā)驗(yàn)證還是概率性方法的試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽性樣品的選擇都要謹(jǐn)慎,盡量選擇流量計(jì)量校準(zhǔn)方式的樣品。有研究表明采用光學(xué)檢測計(jì)量方式的樣品孔徑與泄漏率線性較差。
濟(jì)南瑞萊鉑智能科技有限公司研發(fā)生產(chǎn)的真空衰減法密封性測試儀Leak-M就是根據(jù)真空衰減法的原理設(shè)計(jì)研發(fā)的,滿足ASTM F 2338-09相關(guān)方法,符合中國CDA《上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評價(jià)技術(shù)要求》。精度可到達(dá)檢測3微米漏孔,是*無損檢測技術(shù),測試誤差極小,降低泄漏風(fēng)險(xiǎn);減少原料耗費(fèi),降低生產(chǎn)成本,由于是無損測試,全部包裝可以返回市場銷售;可以獲得漏孔級別;無需樣品制備,無損、定量、可靠、可重復(fù)、客觀;設(shè)備參與制定ASTM 真空衰減法測試標(biāo)準(zhǔn),具有多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的精密度與偏差研究數(shù)據(jù)支撐,獲得的數(shù)據(jù)更客觀,可重復(fù),更可信。
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